No verão de 1954, o xerife Teddy Daniels chega a Shutter Island com seu novo parceiro Chuck Aule. A dupla deverá investigar a fuga de uma interna do Hospital Psiquiátrico Ashecliffe, reservado a pacientes criminosos. Sem deixar vestígios, a assassina Rachel Solando escapou descalça de um quarto vigiado e trancado à chave. Os médicos, funcionários e enfermeiras da instituição não parecem dispostos a colaborar com a investigação. E as mentiras vêm diretamente do enigmático médico-chefe do hospital.
O desaparecimento de Rachel traz à tona uma série de suspeitas sobre o hospital: com suas cercas eletrificadas e guardas armados, talvez ele não seja apenas mais um sanatório para criminosos. Surgem rumores de que uma abordagem radical e violenta da psiquiatria seria lá praticada – as suspeitas incluem desde terríveis experiências com drogas e cirurgias experimentais, até o desenvolvimento de instrumentos a serem usados na Guerra Fria.
Enquanto isso, um furacão se aproxima da ilha, precipitando uma revolta entre os presos. Quanto mais perto da verdade Teddy e Chuck chegam, mais enganosa ela se torna.